故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
特朗普虽然败了，但依然有七千多万支持者，创下了美国历史上得票数最高的败选候选人的记录，走路都摇摇欲坠的拜登虽然胜选，但也是险胜。所以红脖子们不甘心，秉承了大洋对岸数十年前伟人喊出的“革命无罪，造反有理”的精髓，在全球媒体的瞩目下，攻陷了国会山，让平时衣冠楚楚的建制派议员们纷纷抱头鼠窜，要多狼狈有多狼狈，连佩洛西老太太的电脑都没保住。虽然事后国民警卫队进京勤王平叛，但依然让除红脖子以外的美国人惶惶如惊弓之鸟。跟前四部不同，《清5》的立意其实是在利用清的话题来展现对“红脖子革命”的隐忧。从根源上讲，红脖子们的祖先就是飘洋过海的英裔清教徒。相对于后来的爱尔兰裔、法国裔、德裔等白人移民，信奉清教的英裔是包容度最差的，保守、固执、愚蠢、懒散是他们的共同特点，南北战争前主要生活在南方州，战后逐步扩展到中西部农业州以及常说的铁锈带。因为总是在农场里露天劳动，脖子被晒的通红（白人晒不黑，只能晒红），所以被北方城市精英们蔑称“红脖子”。至今，这些占白人人口60以上的红脖子们敌视不同肤色（甚至敌视同为欧洲裔的城市白人精英阶层），敌视不同观念，敌视科学逻辑。当我们在国内新闻上听到特朗普同志说喝消毒水可以治疗
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